信息来源：人大高瓴人工智能学院 发布日期：2026年4月7日

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推荐人：苏冰

中国人民大学高瓴人工智能学院

长聘副教授 博士生导师

苏冰老师研究方向为计算机视觉、机器学习和模式识别，主要研究序列数据的特征表达学习、度量学习、时序结构分析及其在视频分析、动作分类中的应用。以第一或通讯作者在TPAMI、IJCV、TKDE、TIP、ICML、NeurIPS、CVPR、ICCV等CCF A类期刊和会议上发表论文三十余篇。入选中国科学院青年创新促进会会员、微软亚洲研究院铸星计划、中国人民大学“杰出学者”青年学者、软件所优秀青年科技人才计划，先后主持国家自然科学基金青年和面上项目。担任SCI期刊《Journal of Machine Vision and Applications》副编辑，担任CCF A类会议CVPR 、NeurIPS领域主席。

引言

AlphaGenome 是 Google DeepMind 继 AlphaFold 之后在生命科学领域的又一项重要工作，作为封面文章发表于 Nature 正刊。如果说 AlphaFold 回答的是蛋白质会折叠成什么结构，AlphaGenome 试图回答的则是一个更上游的问题：DNA 序列如何编码基因调控信息。

要理解这个问题的重要性，需要先了解一个基本事实：人类基因组中真正编码蛋白质的区域只占约 1.5%。剩余的绝大部分曾被称为"垃圾 DNA"，但过去二十年的研究已经表明，这些非编码区域中包含大量调控元件：增强子、沉默子、绝缘子等，它们决定了基因何时、何地、以多大程度被表达。如果蛋白编码区是一本书的正文，那么非编码区就是这本书的目录、索引、批注和排版规则，它们不直接构成内容，但决定了内容如何被组织和呈现。

人类个体之间的 DNA 序列并非完全相同，散布着大量单碱基或小片段的差异，这些差异统称为遗传变异。其中绝大部分是中性的，不产生可观测的生物学后果；但有一部分变异会改变基因调控的方式，进而影响性状或疾病风险。全基因组关联研究（GWAS）在过去十余年间积累了大量数据，一个反复出现的发现是：与疾病风险相关的遗传变异中，超过 90% 落在非编码区。这意味着，这些变异大多不是通过改变蛋白质本身来致病的，而是通过影响基因的调控过程，比如改变某个增强子的活性，或破坏某个转录因子的结合位点，间接导致下游基因的异常表达。

如何系统性地理解这些非编码变异的功能，是当前基因组学的核心挑战之一。传统的实验方法一次只能验证少量变异，而人类基因组中的变异数以百万计。这就是 AlphaGenome 试图切入的问题空间。

非编码基因组建模面临哪些独特困难

从计算建模的角度看，非编码基因组的功能预测之所以困难，是因为它同时面临几组相互矛盾的技术需求。正是这些矛盾，使得该领域虽然在过去几年中产生了不少重要模型，但始终没有一个方案能全面应对所有挑战。

1.长程依赖与单碱基分辨率之间的张力

基因调控中存在大量远距离作用：一个增强子可能距离其靶基因数十万甚至上百万碱基对，两者之间通过染色质的三维折叠在空间上接近，从而实现调控。要捕捉这种关系，模型的输入窗口需要足够长。但另一方面，很多具有功能意义的遗传变异仅涉及单个碱基的替换（即单核苷酸变异，SNV），模型必须对如此微小的序列改变保持敏感。过去的模型往往只能在这两个目标之间做出取舍：看得远的模型分辨率不够高，分辨率高的模型又看不够远。

2.多模态输出的统一问题

基因调控并非单一层级的事件，而是涉及一系列级联的分子过程：染色质是否开放（可及性）、组蛋白尾部携带哪些化学修饰、哪些转录因子结合在哪些位置、pre-mRNA 如何被剪接、最终 mRNA 的表达水平是多少。实验上，这些层级分别由不同的高通量技术来测量——ATAC-seq 测可及性、ChIP-seq 测组蛋白修饰和转录因子结合、RNA-seq 测表达量，等等。传统做法是为每种 assay 分别训练专用模型，但这些模型之间缺乏共享的表征空间，很难将不同层级的信号整合为一幅连贯的调控图景。

3.预测准确性与可解释性之间的平衡

对于遗传学和临床研究而言，仅仅知道"这个变异可能有害"是不够的，研究者真正需要的是一条因果链条：这个变异改变了哪个调控元件的哪个 motif，影响了哪些转录因子的结合亲和力，进而如何改变局部染色质状态，最终导致哪个基因在哪种细胞类型中表达异常。这种"机制级"的解释能力对模型的输出结构提出了很高的要求，远非一个分类概率值所能满足。

AlphaGenome 的模型设计与技术要点

AlphaGenome 的核心设计思路，是在单一模型中同时应对上述三组矛盾。以下从输入、输出和变异效应评估三个层面展开。

在输入端，AlphaGenome 接受最长 1 Mb（即一百万碱基对）的 DNA 序列作为输入。这个长度并非随意选择：根据已有的基因组注释数据，绝大多数已知的增强子-基因配对关系的距离在 1 Mb 以内。也就是说，这个输入窗口已经能够覆盖大部分远程调控相互作用，使模型有机会从序列本身学到增强子与靶基因之间的关联。作为对比，此前影响力最大的同类模型 Enformer 的输入窗口为约 200 kb，Borzoi 扩展到了约 500 kb，AlphaGenome 在此基础上进一步拓展，同时保持了单碱基级别的输出分辨率。

在输出端，AlphaGenome 同时预测多种功能基因组信号轨道（tracks）。这些输出覆盖了基因调控的多个关键层级：基因表达量（对应 RNA-seq）、转录起始位点（对应 CAGE）、染色质可及性（对应 ATAC-seq 和 DNase-seq）、多种组蛋白修饰（如 H3K4me3 标记活性启动子、H3K27ac 标记活性增强子等）、转录因子结合谱（对应 ChIP-seq）、染色质三维接触图（对应 Hi-C），以及 RNA 剪接相关信号。关键在于，这些输出并非由各自独立的模块分别生成，而是共享同一个深度网络主干（backbone）的表征，在最后的预测头（prediction heads）处才分叉。这种设计迫使模型学到一种能同时服务于多种下游任务的统一序列表征。

在变异效应评估方面，AlphaGenome 采用了一种直接而有效的策略：将参考序列和包含目标变异的突变序列分别输入模型，获得各自的全套输出轨道，然后逐轨道计算两者的差异。由于模型的输出本身就覆盖了从转录因子结合到基因表达的多个层级，这种差异比较天然地提供了一种跨模态的变异影响描述。论文中以多个已知的致癌非编码变异为案例进行了详细展示：模型能够从序列层面的单碱基改变出发，逐步追踪到特定转录因子结合位点的增强或破坏、局部染色质可及性的变化、活性组蛋白标记的增减，直至相关基因表达水平的上调或下调。这样的输出不再是一个单一的"有害/无害"标签，而是一组相互关联的多层级证据。

评测表现

在公开评测中，AlphaGenome 在 genome track prediction 和 variant effect prediction 两条核心评测线上均优于此前的代表性模型。

在基因组轨道预测方面，AlphaGenome 在多种细胞类型和多种 assay 类型上的预测相关性均高于 Enformer 和 Borzoi。值得注意的是，这种优势不是局限于某个特定 assay 或某个特定细胞系，而是在广泛的输出类型上保持一致，说明其统一建模框架确实能够同时维持多种预测任务的质量，而非顾此失彼。

在变异效应预测方面，AlphaGenome 在多个外部评测集上表现出了良好的区分能力。特别是在临床已知致病变异的优先级排序任务中，模型对非编码致病变异的识别能力显著优于单任务基线模型。论文还通过饱和突变分析（saturation mutagenesis）展示了模型对关键调控区域中每个碱基位置的功能敏感性预测，其结果与已有的实验数据高度吻合。

综合来看，AlphaGenome 的评测表现支持一个重要的结论：将多种功能基因组预测任务统一到单一模型中，不仅没有导致各项性能的下降，反而通过共享表征带来了整体提升。这与自然语言处理和计算机视觉领域中多任务学习的经验一致，也为基因组建模领域提供了有价值的实证。

从技术演进看 AlphaGenome 的位置

将 AlphaGenome 放在基因组序列模型的发展脉络中来看，这一方向已经经历了近十年的迭代。

最早的探索可以追溯到 DeepSEA（2015），它首次证明深度卷积网络可以直接从 DNA 序列预测染色质特征和转录因子结合，输入窗口为 1 kb 量级。此后 Basenji（2018）和 Basenji2（2020）将输入扩展到约 130 kb，并开始预测连续的功能基因组信号轨道，而非离散标签。Enformer（2021，同样来自 DeepMind）引入 Transformer 架构，将窗口扩展至约 200 kb，显著提升了对远程调控元件的建模能力，被广泛视为该领域的里程碑。Borzoi（2023）进一步将窗口推至约 500 kb，并在 RNA-seq 信号预测上取得了重要进展。

回顾这条脉络可以看出，该领域的核心推进逻辑一直是 scale：输入序列长度在不断拉长，输出覆盖的 assay 类型在不断增多，模型参数和训练数据量也在同步增长。AlphaGenome 本质上延续的仍然是这条路线，但它在多个维度上同时将 scale 推到了当前技术条件下的极致——输入长度达到 1 Mb，输出同时覆盖表达、可及性、组蛋白修饰、转录因子结合、三维接触和剪接等多类轨道，并且在此基础上内置了跨模态的变异效应评估。它不是提出了一种全新的建模范式，而是在已被验证的技术路线上，把长度、多模态覆盖和变异解释能力同时拉满，并证明这些维度的 scale 确实能转化为一致的性能提升。

局限与展望

需要指出的是，AlphaGenome 本质上仍是一个序列到功能的预测模型，而非实验的替代品。它能够生成关于变异功能后果的多层级假设，但这些假设仍需通过实验验证。尤其是在涉及具体临床变异解释时，模型的预测只能作为辅助证据，不能直接用于诊断决策。

此外，模型的训练数据主要来自已有的 bulk 功能基因组数据集（如 ENCODE 和 Roadmap Epigenomics），这意味着它在常见细胞类型上的预测会更可靠，而对于罕见细胞类型、发育过程中的瞬时状态、以及单细胞层面的异质性，其建模能力还有待评估。随着单细胞多组学数据的不断积累，未来将这些数据纳入训练是一个自然的方向。

尽管存在这些局限，AlphaGenome 让我们更清晰地看到了一种可能性：基因调控的复杂性并非不可被计算模型所捕捉。基因组调控涉及的多个层级——从转录因子结合到染色质状态再到基因表达——之间确实存在可被统一学习的内在结构。DeepMind 从 AlphaFold 到 AlphaGenome 的路径也表明，AI 在生命科学中的应用正在从解决单个明确定义的预测问题，逐步走向理解更复杂的生物学系统。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-10014-0

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